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DDx TEMPORADA 4 EPISÓDIO 3

O futuro da terapia gênica e das doenças genéticas

Resumo

Observe o futuro da terapia gênica e a sua capacidade de tratar – talvez eliminar – doenças genéticas como câncer e hemofilia. Além disso, ouça como a terapia gênica pode estar na fronteira de reverter os efeitos do envelhecimento.

É um futuro para o qual os cientistas trabalham há anos: Como tratar problemas de saúde complexos com terapia gênica. E os pesquisadores têm feito progressos. Os diagnósticos antes considerados fatais agora são vistos sob uma nova ótica.

Essa é uma visão bem-vinda para médicos, cuidadores e, acima de tudo, para os pacientes que convivem com essas doenças genéticas.

Uma doença que afeta pessoas em todo o mundo é o câncer. Quase 40% da população mundial será diagnosticada com a doença em alguma etapa da vida.

Normalmente, o tratamento contra o câncer tem três formas: quimioterapia, cirurgia ou radioterapia. Também existem terapias com medicamentos direcionados, que funcionam identificando e atacando células cancerosas individualmente.

Porém, o tratamento que muitos acreditam ter mais potencial é a imunoterapia.

A imunoterapia usa o sistema imune do paciente para atingir e destruir tumores cancerígenos. E um tipo específico de imunoterapia, conhecida como terapia do receptor de antígeno quimérico de células T (Chimeric Antigen Receptor, CAR), é uma importante promessa.

Nos últimos anos, o progresso com essa nova classe de tratamento baseado em genes avançou.

Na terapia direcionada às células CAR-T as próprias células imunes de um paciente, os glóbulos brancos, também chamados de células T, são geneticamente alteradas para atingir e atacar um câncer específico dentro do corpo. Primeiro, essas células são retiradas do sangue do paciente. Os genes são alterados para produzir proteínas chamadas CARs, que permitem que as células T reconheçam melhor e ataquem células cancerosas específicas. Quando as células imunes alteradas são reintroduzidas na corrente sanguínea do paciente, essas proteínas unem-se tanto às células saudáveis quanto às cancerosas, destruindo as cancerosas e deixando as saudáveis ilesas.

A terapia direcionada às células CAR-T pode revolucionar o tratamento do câncer e prevenir recidivas, pois essas células podem continuar a atacar as células cancerosas no corpo de um paciente por anos. Mas não é uma solução para todos. Apenas cerca de 40% dos pacientes têm respostas de longo prazo.

Porém, se essa terapia alcançar os resultados que os cientistas esperam, a quimioterapia pode se tornar algo do passado; quando se trata do futuro da terapia gênica e das doenças genéticas, há um motivo para o otimismo.

Para mais informações sobre terapia gênica, visite www.genetherapynetwork.com.

Transcrição

DDx TEMPORADA 4 EPISÓDIO 3

O futuro da terapia gênica e das doenças genéticas

Esta temporada do DDx é oferecida por Novartis Gene Therapies.

Abertura

KIM: Helen Obando é uma adolescente com dois futuros. No primeiro cenário, Helen está lutando pela vida, enquanto, no segundo, ela está vivendo a vida.

Ela nasceu com anemia falciforme.1

Essa doença ocorre quando uma variação genética faz com que os glóbulos vermelhos tenham um formato irregular, semelhante a uma foice, o que faz com que eles fiquem presos nas artérias, causando dor extrema e danos aos órgãos e tecidos moles.1,3 

Até pouco tempo, a vida da Helen era definida por idas ao hospital, surtos de dor insuportáveis e saber que ela provavelmente não viveria mais de 40 anos.2

Antigamente, a única cura para a anemia falciforme era um transplante de medula óssea. Trata-se de um procedimento doloroso e de alto risco, que pode ser de risco à vida se o corpo do paciente rejeitar o transplante.1,2,4

Mas, agora, Helen não precisa apenas sonhar com um futuro sem a doença. Ela já vive sem a doença.1,2

Mostrar introdução

RAJ: Este é o DDx, um podcast do Figure 1 sobre como os médicos pensam.

Sou o Dr. Raj Bhardwaj.

Nesta temporada, temos conosco a coapresentadora Kim Handysides, que nos acompanhará em nosso mergulho na terapia gênica.

Hoje estamos falando do futuro da terapia gênica e da sua capacidade de tratar e, talvez, até eliminar determinadas doenças genéticas. 

Vamos começar vendo como a terapia gênica está sendo usada para mitigar alguns cânceres e a hemofilia, e como ela pode estar muito perto de reverter os efeitos do envelhecimento.

A Kim explica.

Capítulo 1

KIM: É um futuro rumo ao qual cientistas trabalham há anos: como tratar complexos problemas de saúde com a terapia gênica. E os pesquisadores fizeram progressos. Os diagnósticos antes considerados fatais agora são vistos sob uma nova ótica.5

Essa é uma visão bem-vinda para médicos, cuidadores e, acima de tudo, para os pacientes que vivem com essas doenças.

Cinco tratamentos de terapia gênica já estão aprovados para uso nos Estados Unidos e centenas de outros estão sendo estudados em pesquisas clínicas.7

Lembra da Helen Obando? Em 2019, ela foi a primeira adolescente americana a curar a doença falciforme com uma terapia gênica experimental. Desde então ela está livre dos sintomas.2

E o caso da Helen pode representar o potencial da terapia gênica para curar outras doenças genéticas também.

Comecemos falando de uma doença que é a principal causa de morte em todo o mundo: câncer.

Quase 40% da população mundial será diagnosticada com a doença em alguma etapa da vida.8

Normalmente, o tratamento contra o câncer tem três formas: quimioterapia, cirurgia ou radioterapia.

Também existem terapias com medicamentos direcionados, que funcionam identificando e atacando células cancerosas individualmente.9

Porém, o tratamento que muitos acreditam ter mais potencial é a imunoterapia.9

A imunoterapia usa o sistema imune do paciente para atingir e destruir tumores cancerígenos.9 E um tipo específico de imunoterapia, conhecida como terapia do receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T), é uma importante promessa.10

Nos últimos anos, o progresso com essa nova classe de tratamento baseado em genes avançou.9

Na terapia direcionada às células CAR-T as próprias células imunes de um paciente, os glóbulos brancos, também chamados de células T, são geneticamente alteradas para atingir e atacar um câncer específico dentro do corpo. Primeiro, essas células são retiradas do sangue do paciente. Os genes são alterados para produzir proteínas chamadas CARs, que permitem que as células T reconheçam melhor e ataquem células cancerosas específicas. Quando as células imunes alteradas são reintroduzidas na corrente sanguínea do paciente, essas proteínas unem-se tanto às células saudáveis quanto às cancerosas, destruindo as cancerosas e deixando as saudáveis ilesas.9,10

É um avanço que alguns pacientes adultos com linfoma já estão experimentando.9

A terapia direcionada às células CAR-T pode revolucionar o tratamento do câncer e prevenir recidivas,11 pois essas células podem continuar a atacar as células cancerosas no corpo de um paciente por anos.10 Mas ela não é uma solução para todos. Apenas cerca de 40% dos pacientes apresentam respostas em longo prazo.10

No entanto, se essa terapia chegar aonde os cientistas acham que ela pode chegar, a quimioterapia será coisa do passado.11

A terapia gênica também tem como alvo outra doença: a hemofilia.12

A hemofilia é causada por variações nos genes que codificam as proteínas necessárias para coagular o sangue.13 Nesse caso, a terapia gênica pretende entregar uma versão funcional do gene a um paciente para restaurar a produção de proteínas necessárias para a coagulação adequadas.14

Já se passaram mais de 30 anos desde que o patologista britânico George Brownlee e os seus colegas na Universidade de Oxford identificaram e clonaram o gene do fator IX (F9),15 cuja variação pode causar a hemofilia B.3

O primeiro passo foi descobrir o gene variante. Os cientistas descobriram uma forma de entregar o DNA funcional nas células do fígado.13

Como diz o velho ditado: “se damos um peixe a uma pessoa, nós a alimentamos por um dia, mas, se ensinarmos essa pessoa a pescar, nós a alimentamos toda a vida”.

A terapia gênica pode ensinar as células do fígado a produzir os fatores de coagulação do sangue em pessoas que sofrem de um tipo de hemofilia.14

No entanto, a busca pela terapia gênica tem sido muito mais árdua no caso da hemofilia A, a forma mais comum da doença.16 O desafio aqui é o gene vizinho, o do fator VIII (F8). Como o gene do F9, o gene do F8 também é responsável pela produção de uma proteína para coagulação.16 

Porém, ao contrário do gene do F9, o gene do F8 é enorme, pelo menos para os padrões dos genes.17

A edição de genes não é uma tarefa fácil. Uma das limitações é o tamanho do gene que precisa ser introduzido nas células humanas, muitas vezes por vírus especialmente projetados, mas minúsculos.18

O gene do F8 era muito grande para a tecnologia original, como comprar uma TV grande e depois descobrir que não cabe no porta-malas do seu carro. Os cientistas estão trabalhando em como construir um mecanismo de entrega para genes maiores, como trocar um carro por uma pick-up.17

Enquanto os desafios permanecem,12 é uma fonte de esperança para quem vive com hemofilia.19

A terapia gênica também está sendo usada para combater o processo de envelhecimento em ratos.20

No início dos anos 90, uma geneticista na Universidade da Califórnia, em São Francisco, chamada Cynthia Kenyon,21 descobriu algo notável no código genético de um pequeno verme conhecido como C. elegans. Ela isolou um gene chamado DAF-2 e observou que uma variação no gene fez com que os vermes vivessem mais tempo, às vezes o dobro da sua vida normal de cerca de 20 dias.22

Além disso, os vermes viveram mais tempo porque as células envelheciam mais lentamente. A descoberta de Kenyon revelou os segredos genéticos do envelhecimento e demonstrou que a terapia gênica teve o potencial de prolongar a expectativa de vida de quase todos os animais.23

Os cientistas identificaram mais de 300 genes nos seres humanos relacionados à senescência celular e ao envelhecimento,24 e esses genes agora são objeto de uma pesquisa animadora. Por exemplo, cientistas na China criaram uma nova terapia gênica que pode reverter alguns dos efeitos do envelhecimento em camundongos e prolongar sua vida.20 

A equipe identificou e desativou um gene chamado KAT-7, responsável pelo envelhecimento celular. Após 6 a 8 meses, os ratos do estudo apresentaram uma redução nos sinais biológicos de envelhecimento e a sua expectativa de vida tinha aumentado em 25%.20

Há um longo caminho a percorrem entre estudos bem-sucedidos em animais e o desenvolvimento de terapias gênicas eficazes em humanos, mas agora estamos muito otimistas com a possibilidade de a terapia gênica também prolongar a vida humana ao estender o vigor das nossas células.20 Você consegue imaginar um mundo onde todos pudéssemos viver um século ou mais?

Fechamento

KIM: Quando se trata do futuro da terapia gênica, tem razão para otimismo.

Há apenas 40 anos, pensava-se que a maioria das doenças genéticas não eram tratáveis. Elas eram consideradas partes permanentes da condição humana. Porém, hoje estamos incrivelmente perto de revolucionar não só a doença genética, mas também o câncer e até o envelhecimento.

As pesquisas continuarão a passar de camundongos para humanos e mais pessoas viverão futuros sem doenças, como Helen Obando.

Mostrar encerramento

RAJ: Obrigado ao Dr. Peter Kannu, presidente do Departamento de Genética Médica da Universidade de Alberta e especialista em medicina genômica, por compartilhar sua experiência na pesquisa deste episódio.   

Este é o DDx, um podcast do Figure 1.

O Figure 1 é um aplicativo que permite que os médicos compartilhem imagens clínicas e conhecimento sobre casos difíceis de diagnosticar.

Eu sou o Dr. Raj Bhardwaj, coanfitrião e editor de histórias do DDx.

Você pode me seguir no Twitter em Raj Bhardwaj MD.

Visite Figure1.com/ddx, onde você pode encontrar notas completas, fotos e biografias dos palestrantes.

Este episódio foi apresentado pela Novartis.

Obrigado por ouvir.

Referências:

  1. Kolata G. At 16, She’s a Pioneer in the Fight to Cure Sickle Cell Disease. The New York Times. Published January 11, 2020. Accessed November 7, 2021. https://www.nytimes.com/2020/01/11/health/sickle-cell-disease-cure.html
  2. Kolata G. Pioneering Gene Therapy Freed Her of Sickle Cell. Is a Cure at Hand? The New York Times. Published September 14, 2021. Accessed November 7, 2021. https://www.nytimes.com/2021/09/14/health/sickle-cell-cure.html
  3. Prakash V, Moore M, Yáñez-Muñoz RJ. Current Progress in Therapeutic Gene Editing for Monogenic Diseases. Mol Ther. 2016;24(3):465-474.
  4. Inusa BPD, Hsu LL, Kohli N, et al. Sickle Cell Disease-Genetics, Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatment. Int J Neonatal Screen. 2019;5(2):20.
  5. Wang Y, Hu L-F, Zhou T-J, et al. Gene therapy strategies for rare monogenic disorders with nuclear or mitochondrial gene mutations. Biomat. 2021;277:121108.
  6. Petrich J, Marchese D, Jenkins C, et al. Gene Replacement Therapy: A Primer for the Health-system Pharmacist. J Pharm Pract. 33(6):846-855.
  7. Is gene therapy available to treat my disorder?MedlinePlus Genetics. NIH. Accessed November 7, 2021. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/availability/
  8. Cancer Statistics. National Cancer Institute. Accessed November 5, 2021. https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics
  9. CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers. National Cancer Institute. Accessed November 7, 2021. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
  10. CAR T-Cell Therapy, a Breakthrough Treatment for Cancer Patients. Health Matters. Accessed November 8, 2021. https://healthmatters.nyp.org/car-t-cell-therapy-a-breakthrough-treatment-for-cancer-patients/amp/
  11. Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021;11(4):69.
  12. Batty P, Lillicrap D. Hemophilia Gene Therapy: Approaching the First Licensed Product. Hemasphere. 2021;5(3):e540.
  13. High KA. Gene therapy for hemophilia: the clot thickens. Hum Gene Ther. 2014;25(11):915-922
  14. Hemophilia. American Society of Gene & Cell Therapy. Accessed November 8, 2021. https://patienteducation.asgct.org/disease-treatments/hemophilia
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  16. Hemophilia. MedlinePlus Genetics. NIH. Accessed November 7, 2021. https://medlineplus.gov/genetics/condition/hemophilia/
  17. Doshi BS, Arruda VR. Gene therapy for hemophilia: what does the future hold?. Ther Adv Hematol. 2018;9(9):273-293.
  18. Powell SK, Rivera-Soto R, Gray SJ. Viral expression cassette elements to enhance transgene target specificity and expression in gene therapy. Discov Med. 2015;19(102):49-57.
  19. Schutgens R. Gene Therapy in Hemophilia: From Hype to Hope. Hemasphere. 2018;2(2):e37
  20. Pollard MQ. Chinese scientists develop gene therapy which could delay ageing. Reuters. Published January 19, 2021. Accessed November 7, 2021. https://www.reuters.com/article/us-china-genes-ageing-idUSKBN29P02V
  21. Cynthia Kenyon, PhD. UCSF Profiles. Accessed November 8, 2021. https://profiles.ucsf.edu/cynthia.kenyon
  22. Kenyon C, Chang J, Gensch E, et al. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366(6454):461-464.
  23. Can Kenyon’s Roundworms Lead Us to the Fountain of Youth? University of California San Francisco. Published July 7, 2006. Accessed November 7, 2021. https://www.ucsf.edu/news/2006/07/102096/can-kenyons-roundworms-lead-us-fountain-youth
  24. GenAge. Human Ageing Genomic Resources. Accessed November 8, 2021. https://genomics.senescence.info/
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