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DDx TEMPORADA 4 EPISODIO 2

¿Cómo funciona la terapia génica? Corrección de las variaciones genéticas causantes de enfermedades

Resumen

No todas las variaciones genéticas están asociadas con amenazas o daños a la salud humana. Algunas incluso nos protegen, como las variaciones genéticas que han demostrado hacer que los huesos se vuelvan más duros o el corazón más inmune a una enfermedad. Sin embargo, aunque algunas variaciones genéticas son positivas, otras pueden causar o contribuir a la enfermedad.  

En este episodio, respondemos a la pregunta de cómo funciona la terapia génica y aprendemos cómo la terapia génica sustituye y repara ciertas variantes génicas, y está cambiando la trayectoria de las enfermedades genéticas.

Durante varios años, la Dra. Jean Bennett del Departamento del Centro de Oftalmología para Tratamientos retinales y oculares avanzados de la Universidad de Pensilvania [University of Pennsylvania’s Department of Ophthalmology Center for Advanced Retinal and Ocular Therapeutics] investigó la posibilidad de sustituir las variantes génicas de la retina, que causan ceguera, por copias de las sanas.

Después de tratar con éxito a cachorros ciegos, la Dra. Bennett y sus colegas centraron su atención en tratar la vista humana.

La retina resultó ser un buen objetivo para poner a prueba la terapia génica. En la mayoría de las partes del cuerpo humano, nuestras células continúan dividiéndose después de nacer. Pero no sucede lo mismo con los conos y bastones en nuestra retina. Estas células fotorreceptoras no se regeneran.

Un obstáculo importante en el desarrollo de la terapia génica es la tendencia de los genes clonados a perderse en el proceso de división celular antes de que tengan la oportunidad de integrarse en el ADN del huésped. Debido a que las células de la retina no se dividen después del nacimiento, la expresión del gen clonado puede durar un tiempo prolongado.

En 2017, después de décadas de minuciosa investigación, sobre la base de las iniciativas de innumerables científicos a lo largo de la historia, la Dra. Bennett y sus colegas tenían la evidencia de que la terapia génica podía ser usada para tratar afecciones genéticas en humanos.

Desde entonces, la terapia génica ha avanzado a pasos agigantados en el tratamiento de enfermedades específicas.

Y hoy en día hay una cantidad récord de ensayos con terapia génica, incluidos posibles tratamientos para enfermedades como la anemia de células falciformes y la enfermedad de Parkinson. 

Es una de las muchas maneras en que el campo de la terapia génica está preparado para revolucionar el mundo en los años venideros.

Para más información sobre la terapia génica, visite www.genetherapynetwork.com.

Transcripción

DDx TEMPORADA 4 EPISODIO 2

¿Cómo funciona la terapia génica? Corrección de las variaciones genéticas causantes de enfermedades

RAJ: Esta temporada de DDx es auspiciada por Novartis Gene Therapies.

Apertura

KIM: La Dra. Jean Bennett se dirige a trabajar al Centro para la Terapia Retiniana y Ocular del Departamento de Oftalmología de la Universidad de Pensilvania.1,2

La Dra. Bennett es una experta mundial líder en enfermedades genéticas del ojo.2 Y durante varios años, ha estado investigando si es posible reemplazar las variantes genéticas en la retina, que causan ceguera, con copias de las sanas.3,4

Es la vanguardia del extraordinario y emergente campo de la terapia génica. Es el año 2000, y la Dra. trabaja con cachorros ciegos.4

Los perros del laboratorio de la Dra. Bennett tienen una variante de un gen llamado RPE-65. Este gen codifica instrucciones para ciertas células retinianas, y hace que se produzca una proteína que ayuda a convertir la luz en señales eléctricas. Sin una versión sana del RPE-65, el cerebro no puede transformar la luz en visión, y se produce la ceguera parcial o total.4,5

En los humanos, la variación del gen RPE-65 causa una enfermedad conocida como amaurosis congénita de Leber, o LCA, que afecta a uno de cada 40.000 bebés nacidos en EE. UU. cada año.4,6 Y la Dra. Bennett, y otros como ella, esperan un día poder ayudarlos a ver de nuevo. En su laboratorio, la Dra. Bennett ha introducido genes clonados en las retinas de tres cachorros ciegos, usando vectores de virus adenoasociados, o AAV.4

Y a las semanas de recibir el reactivo,4 sucede algo que parece milagroso: los perros comienzan a mirarla. La siguen mientras se mueve por la habitación. En las semanas siguientes, los técnicos de laboratorio llevan a los cachorros afuera a jugar. Los perros pueden ver. Aún no es perfecta, pero es visión.7,8

Ahora, la Dra. Bennett y sus colegas se preguntan: si podemos hacer que los cachorros ciegos vean de nuevo, ¿podemos hacer lo mismo con los niños?4

Mostrar introducción

RAJ: Esto es DDx, un podcast de Figure 1 sobre cómo piensan los médicos.

Soy el Dr. Raj Bhardwaj y esa era Kim Handysides, mi copresentadora de esta temporada, con quien analizaremos en profundidad la terapia génica.

Hoy hablaremos de cómo funciona la terapia génica: cómo el reemplazo y la reparación de ciertas variantes genéticas está cambiando la trayectoria de las enfermedades genéticas.

Kim lo explicará.

Capítulo 1 

KIM: Ese gen que la Dra. Bennett clonó y reemplazó, el gen RPE-65, es uno de los 30.000 genes que componen el genoma humano, el mapa del ADN de toda nuestra especie.9

Aunque cada secuencia de ADN es estándar, ocurren variaciones en estas secuencias.

No todas las variaciones genéticas están asociadas con amenazas o daños a la salud humana. Algunas incluso nos protegen, como las variaciones genéticas que han demostrado hacer que los huesos se vuelvan más duros o el corazón más inmune a una enfermedad.10,11

Pero algunas variaciones causan o contribuyen a enfermedades, incluida la fibrosis quística, la anemia de células falciformes, la hemofilia,12 y por supuesto la amaurosis congénita de Leber, la enfermedad que produce ceguera y en la cual está trabajando la Dra.4

Capítulo 2

KIM: Nuestra capacidad para corregir la variación genética que causa enfermedades depende en gran medida de nuestra capacidad para identificar y comprender a fondo cada gen del cuerpo humano.13,14 Y esto se lo debemos a una de las iniciativas científicas colaborativas más increíbles de la historia: el Proyecto Genoma Humano. Se considera uno de los mayores hitos en la exploración científica que se haya llevado a cabo, comparable con el aterrizaje de astronautas en la luna o el envío de naves espaciales hacia los límites de nuestra galaxia. Excepto que, en lugar de investigar la inmensidad del espacio exterior, el Proyecto Genoma Humano se propuso explorar el universo infinito dentro de nuestro ADN.15

El 1 de octubre de 1990, se lanzó oficialmente el Proyecto Genoma Humano;15 financiado con fondos estatales, involucró a científicos de todo el mundo,12 quienes trabajaron en conjunto para revelar el mapa oculto de nuestros genes. El proyecto tardó 13 años y costó 2700 millones de dólares.9

Cuando finalmente se publicó, el Proyecto Genoma Humano reveló una imagen amplia de todos los genes de nuestro ADN, cada secuencia, cada par de bases de nucleótidos, cada conjunto de instrucciones codificadas para el desarrollo y la función de nuestras células. Y desde entonces, la ciencia genética ha continuado el trabajo para identificar a cada gen de manera individual.14

Es como si cada estrella del universo de repente se fusionara para formar constelaciones, justo delante de nuestros ojos.

El genoma humano es un mapa de nuestra constelación genética. También es un manual del usuario de nuestras células y un libro de historia de nuestra especie, que nos enseña sobre nuestros genes, lo que hacen, por qué lo hacen, y dónde y cómo varían.

Finalmente, la terapia génica tenía el plano que necesitaba para emerger en el mundo de la ciencia.

Capítulo 3

KIM: Cuando la Dra. Jean Bennett era estudiante posdoctoral a principios de los 80, siguió el desarrollo de la terapia génica con mucha atención.16

De hecho, el mérito de encaminarla a su campo de estudio se lo atribuye  al “padre de la terapia génica”, el Dr. W. French Anderson.4 Después de obtener un doctorado en zoología,4 pudo estudiar en los Institutos Nacionales de Salud, donde genetistas como el Dr. Anderson16 ya estaban trabajando para identificar variaciones genéticas en ratones y experimentar con vectores virales como sistemas de transferencia de genes. Con gran inspiración, solicitó ir a la Escuela de Medicina de Harvard para estudiar enfermedades con verdadera necesidad de tratamiento.4

En la década de 1990, había un creciente interés en la retina para probar la terapia génica. Gracias en gran parte al Proyecto Genoma Humano,17 los científicos han identificado más de 260 genes cuyas variaciones pueden conducir a enfermedades de la retina, incluido, por supuesto, el gen RPE-65.18

Tras su éxito con los cachorros ciegos, la Dra. Bennett y su equipo en la Universidad de Pensilvania pusieron su atención en la vista humana.4

La retina resultó ser un buen objetivo para poner a prueba la terapia génica.4,6 En la mayoría de las partes del cuerpo humano, nuestras células continúan dividiéndose después de nacer. Pero no sucede lo mismo con los conos y bastones en nuestra retina. Estas células fotorreceptoras no se regeneran.6 Esto es significativo para los vectores AAV que Bennett usó para transferir genes clonados RPE-65 a la retina.4,19 

Un obstáculo importante en el desarrollo de la terapia génica es la tendencia de los genes clonados a perderse en el proceso de división celular, especialmente cuando el transgén es transferido a un vector viral que en su mayor parte no está integrado. Debido a que las células de la retina no se dividen después del nacimiento, la expresión del gen RPE-65 puede durar un tiempo prolongado.20

Y, lo que es más, puesto que el ojo es lo que llamamos un órgano inmunológicamente privilegiado, hay una probabilidad mucho menor de que el sistema inmunológico del cuerpo ataque al vector viral, como a veces ocurre en otras células donde se aplica la terapia génica.4,6,21

Los cachorros de la Dra. Bennett pudieron recuperar la visión parcial. Y es por eso que, tras los ensayos clínicos posteriores en humanos en el Hospital Infantil de Filadelfia, los resultados fueron igualmente sorprendentes: los niños con deficiencias visuales lograron mejoras en la función visual y de la retina.22,23

En 2017, después de décadas de minuciosa investigación, sobre la base de las iniciativas de innumerables científicos a lo largo de la historia, incluidos a aquellos que trabajaron en el Proyecto Genoma Humano, la Dra. Bennett y sus colegas tenían la evidencia de que la terapia génica podía ser usada para tratar afecciones genéticas en humanos.23

Ese año, la FDA aprobó una de las primeras terapias génicas para el tratamiento de una ceguera genética,4 más específicamente, para el tratamiento de pacientes con distrofia retiniana asociada a la mutación del gen RPE-65.24

Fue un gran avance para la ciencia médica.24

Desde entonces, la terapia génica ha avanzado a pasos agigantados  en el tratamiento de enfermedades específicas.

Y hoy en día hay una cantidad récord de ensayos con terapia génica, incluidos posibles tratamientos para enfermedades como la anemia de células falciformes y la enfermedad de Parkinson.25,26

Es una de las muchas maneras en que el campo de la terapia génica está preparado para revolucionar el mundo en los años venideros.

Mostrar divulgación de patrocinio y cierre 

RAJ: Un agradecimiento especial a la Dra. Sabrina Yum, neuróloga pediátrica del Hospital Infantil de Filadelfia y especialista en enfermedades neuromusculares y electromiografía pediátrica, por compartir su experiencia para la investigación de este episodio.

Esto es DDx, un podcast de Figure 1.

Figure 1 es una aplicación que permite a los médicos compartir imágenes clínicas y conocimiento sobre casos difíciles de diagnosticar.

Soy el Dr. Raj Bhardwaj, copresentador y editor de historias de DDx.

Puede seguirme en Twitter en Raj Bhardwaj MD.

Diríjase a “figure one punto com barra diagonal ddx”, donde puede encontrar las notas completas del programa, fotografías y biografías de los oradores.

Este episodio fue auspiciado por Novartis Gene Therapies.

Gracias por escuchar.

Referencias: 

  1. Penn inherited retinal disease program. Penn Medicine. Accessed October 13, 2021. https://www.pennmedicine.org/for-patients-and-visitors/find-a-program-or-service/ophthalmology/inherited-retinal-disease
  2. Jean Bennett, M.D., Ph.D. National Foundation for Cancer Research. Accessed October 13, 2021. https://www.nfcr.org/team/jean-bennett-m-d-ph-d/
  3. Jean Bennett, MD, PhD. Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania. Accessed September 20, 2021. https://www.med.upenn.edu/apps/faculty/index.php/g275/p11214
  4. Bennett J. My career path for developing gene therapy for blinding diseases: the importance of mentors, collaborators, and opportunities. Hum Gene Ther. 2014;25(8):663-670.
  5. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Effect of gene therapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008;358(21):2231-2239.
  6. Makin S. Four technologies that could transform the treatment of blindness [published online ahead of print, 2019 Apr 10]. Nature. 2019. Accessed September 18, 2021. https://www.nature.com/articles/d41586-019-01107-8
  7. Acland GM, Aguirre GD, Ray J, et al. Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. Nat Genet. 2001;28(1):92-95.
  8. Cornell Chronicle. Gene therapy restores vision to dogs blinded by inherited disease, bringing new hope to childhood sufferers of similar condition. Published April 27, 2001. Accessed September 23, 2021. https://news.cornell.edu/stories/2001/04/gene-therapy-restores-vision-dogs-blinded-inherited-disease-bringing-new-hope
  9. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Human Genome Project FAQ. Accessed September 20, 2021. https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ
  10. Boyden LM, Mao J, Belsky J, et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med. 2002;346(20):1513-1521.
  11. Boston University School of Public Health. Rare Gene Mutations May Prevent Heart Disease. Published May 10, 2019. Accessed September 19, 2021. https://www.bu.edu/sph/news/articles/2019/rare-gene-mutations-may-prevent-heart-disease/
  12. Jackson M, Marks L, May GHW, et al. The genetic basis of disease [published correction appears in Essays Biochem. 2020 Oct 8;64(4):681]. Essays Biochem. 2018;62(5):643-723.
  13. What is the Human Genome Project? National Human Genome Research Institute. Accessed November 1, 2021. https://www.genome.gov/human-genome-project/What
  14. National Human Genome Research Institute (NHGRI). The NIH Almanac. Accessed September 17, 2021. https://www.nih.gov/about-nih/what-we-do/nih-almanac/national-human-genome-research-institute-nhgri
  15. The Human Genome Project. National Human Genome Research Institute. Accessed October 16, 2021. https://www.genome.gov/human-genome-project
  16. Wilson JM. Interview with Jean Bennett, MD, PhD. Hum Gene Ther Clin Dev. 2018;29(1):7-9.
  17. Daiger SP. Identifying retinal disease genes: how far have we come, how far do we have to go? Novartis Found Symp. 2004;255:17-178.
  18. Duncan JL, Pierce EA, Laster AM, et al. Inherited retinal degenerations: current landscape and knowledge gaps. Transl Vis Sci Technol. 2018;7(4):6.
  19. Cavazzana-Calvo M, Fischer A. Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet? J Clin Invest. 2007;117(6):1456-1465.
  20. Brommel CM, Cooney AL, Sinn PL. Adeno-associated virus-based gene therapy for lifelong correction of genetic disease. Hum Gene Ther. 2020;31(17-18):985-995.
  21. Bennett J. Taking stock of retinal gene therapy: looking back and moving forward. Mol Ther. 2017;25(5):1076-1094.
  22. Chiu W, Lin TY, Chang YC, et al. An update on gene therapy for inherited retinal dystrophy: Experience in Leber congenital amaurosis clinical trials. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4534.
  23. Bennett J, Wellman J, Marshall KA, et al. Safety and durability of effect of contralateral-eye administration of AAV2 gene therapy in patients with childhood-onset blindness caused by RPE65 mutations: a follow-on phase 1 trial. Lancet. 2016;388(10045):661-672.
  24. FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss. FDA. Published December 18, 2017. Accessed October 16, 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-gene-therapy-treat-patients-rare-form-inherited-vision-loss
  25. Sickle Cell Disease. American Society of Gene + Cell Therapy. Published October 30, 2020. Accessed September 29, 2021. https://patienteducation.asgct.org/disease-treatments/sickle-cell-disease
  26. Parkinson’s Disease: Is Gene Therapy the Answer We Have Been Looking For? American Society of Gene + Cell Therapy. Published April 13, 2020. Accessed September 29, 2021. https://asgct.org/research/news/april-2020/parkinsons-disease-awareness-month
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